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Puriney's Notes

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【BIO】包治百病的“药物”出现了吗?(中)  

2011-08-20 02:23:00|  分类: Bio |  标签: |举报 |字号 订阅

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上回是:最近炒爆的万能治疗各类病毒感染的药物DRACO并略微深入剖析;
这里将会主要分享两点:
第一,上个月7月份小轰轰烈烈的针对流感病毒的万能抗体(严格说是甲型流感病毒);[1]
第二,个人对生命科学究竟是一门怎样的科学的理解。

最后是8月16日发表的改造大肠杆菌来杀绿脓假单胞菌的案例。


甲型流感病毒的万能克星
(呃,好不文采的题目)

严格来说,这次发现的名字叫做FI6(字体的问题,这里是英文字母I而不是数字1)的抗体,不能算是药物,它仅仅是一种抗体,只是能够结合病毒的血凝素而已。说起血凝素就必须分享一下流感病毒是如何侵染正常细胞,以及因此来命名各类病毒的分类原则。

【流感病毒的结构和侵染过程】
【BIO】包治百病的“药物”出现了吗?(中) - 飘零迷丁儿 - 吾本罪人
如上图所示。HA,即Influenza hemagglutinin,流感血凝素。这类血凝素属于抗原性糖蛋白,可使病毒捆绑在受感染的细胞上。NA,即Viral neuraminidase,神经氨酸酶。
 
在流感病毒感染机体的过程中,以“悄悄的进村,打枪的不要”的方式进驻人体呼吸道。神经氨酸酶充当急先锋,破坏掉呼吸道纤毛上皮细胞的神经氨酸,使黏蛋白水解,召唤出“内应”血凝素受体唾液酸(这是体内正常的物质,编者按),经过一番相互识别后,病毒上的血凝素与受体一拍即合,并牢牢地附着在细胞膜之上。经膜融合后,病毒将自身的核酸物质注入细胞,将其改造为病毒加工厂,平均每个细胞可加工生产10万到100万个新生病毒。新病毒继而又可以感染周围的上皮细胞,就这样周而复始地指数般增长,开始了大规模感染人体的过程。[2]

【流感病毒疫苗的尴尬】
病毒疫苗制作的尴尬在于,嗯,是滴,就在于病毒变异性很高。HA和NA都经常发生变化,这样一年前针对此种HA和NA做的抗体,在经过病毒一年的变异之后,也许就变的无用了。

流感病毒变异快的原因,一方面是由于它属于RNA病毒,在增殖复制过程中所依赖的RNA聚合酶自我纠错能力很差,导致子代病毒的基因序列与母代并不完全一致。下游翻译的蛋白(HA和NA等)就肯定变的不太一样。随着代数的增多,差异就变得越来越大。如果把疫苗与病毒分别比作钥匙和锁,那么突变的日积月累迟早有一天会导致钥匙再也打不开锁。另一方面,流感病毒的基因组是由8个小片段构成,因此在增殖过程中很容易与其他种类的流感病毒发生基因重排,这也增大了病毒变异的概率。[3]

【FI6的伟大意义】
每个蛋白都是有分子结构滴,一般识别HA的抗体都是此蛋白的头部(也就是附图中HA蓝色的头部)。而发现的FI6是识别HA的根部(也就是附图中HA红色的部分)。而事实是,头部部分的蛋白序列对于病毒的侵染并不是非常关键,所以发生变异的频率很高。而根部的蛋白序列相对保守。所以FI6能够识别病毒的种类就大大增加了,才有了所谓“万能”的噱头。[1]

FI6的意义在于提供了“靶向药物”治疗的定位导弹(好吧,这可是5年前高中的老知识了)。我的想法是,结合上一篇万能治疗病毒的思路,可以通过蛋白质融合技术(protein-fusion),将FI6蛋白和某一种蛋白叉叉融合表达。蛋白叉叉就可以激活细胞凋亡达到治疗效果。

当然根据原文作者的观点,将这一蛋白应用到治疗上还需要更多的实验和探索。


【甲型流感病毒有哪些类型?】
如果知道甲型流感病毒有哪些,就可以一窥此蛋白发现的重大意义了。[4]
H1N1 
西班牙型流行性感冒(Spanish flu)是人类历史上最致命的传染病,在1918~1919年曾经造成全世界约10亿人感染。如下图。
【BIO】包治百病的“药物”出现了吗?(中) - 飘零迷丁儿 - 吾本罪人
 
以及2009年的猪流感(swine flu)
H5N1 
1996-2008年间肆虐的禽流感
H2N2 "Asian Flu" 1950s
H3N2 "Hong Kong Flu" 1960s
H1N2 然后就是类似与HIN1的病毒,现在也正肆虐。

【如何获得FI6和我对生命科学的思考】
这么好的研究结果,我总是会问,这是一开始怎么想到的,以及后续是如何做到的。

之所以原作者会想到做这个研究,是因为发现了一个现象,就是2009年H1N1肆虐的时候,发现有人感染了此病毒,但是自己有抗体,更奇妙的是连甲型流感病毒的其他亚种也都一并免疫了!所以这个叫做Lanzavecchia的人就果断对这种幸运儿的血样进行了分析。

具体过程就是获得他们的免疫B细胞(产生抗体的细胞),经过多种抗原刺激,在免疫应答的初期就分离这些细胞。之所以在初期分离,是因为这个时候早期的细胞产生的抗体种类是最多的。进而在104,000个B细胞里找,筛选产生的抗体。终于是找到了FI6,能够针对甲型流感病毒HA里所有的16种亚型都有抗体-抗原反应!就这样,FI6诞生了

所以,在我看来,生命科学,从来都是一门探索类的科学关键词永远都是Discovery(探索与发现),绝对没有Creation(创造与发明)。从现象 --> 推测原因 --> 实验探索 -->  结论分析,这就是生命科学的逻辑思路。尤其是传统的生命科学,比如分子生物学、免疫学之类的(不要跟我提动物植物等宏观的)

如果你对生命了解的比较多,那么应该听说过转基因。尤其是一直吵的不可开交的转基因食物(主粮),你可能会说,这不就是在创造新的生命么?虫子吃了就会死的水稻等等。违反自然规律呀!还是建议不要大力推广吧!相应的各种阴谋论、亡国论蜂拥而至更是加重人们的担忧。本人只关心科学和技术,向来很少过问时政,也没的心思去跟没有逻辑的政客们argue。但是眼看着这样的一些没有逻辑与智商人,给一个好好的科技扣上了一顶大帽子,着实觉得冤枉。

这里我不去论证转基因食品的安全性,这里我来论证:转基因不是违反自然规律!而是严格遵守自然规律!转基因严格来说也是discovery逻辑下的产物!

这里所谓自然规律,就是中心法则。DNA转录出RNA,RNA翻译出蛋白质,蛋白质行使生物功能。拿虫子吃了会挂的水稻来说,水稻被转入了外源Bt蛋白基因(苏云金芽孢杆菌)。而若是此基因没有严格按照水稻的基因表达模式来表达,此外源基因怎么会成功表达?生物学家们做的,只是让外源基因严格服从水稻基因表达的中心法则。科学家们做的,也就仅仅如此之事。若不是符合自然规律,那么这个基因就不会在水稻里表达。

再深入一层,如果你是一名还比较喜欢生命科学的读者,恐怕会听说一门学科叫做“合成生物学”(Synthetic Biology),这也正是我目前感兴趣并研究的方向。听此学科的名字,就知道——这是要扮演上帝的角色么?没错,这样的争议广泛存在!在一个叫做J. Craig  Venter的科学家人工合成的生命(名字是Synthesia)诞生时[5],在经济学人上有这么一篇争议报导。(限于篇幅关系,以后有空我会补上这方面的更多信息)

那么这个是不是“创造”呢?我还是认为,更加不是,反而更加需要对生命的深刻理解和认识。这类科学无外乎与就是把跨越种的基因,像电路板一样连在一起,行使特定的功能(更多具体信息可以参考这个系列里的第三部分,囧的是我还没写)。比如做一头会发可见萤光的猪,就是将能够表达萤光的基因转到了猪里。(详细浏览【图说宠物猪】)比如将原核生物的基因在真核生物里表达或者反过来。而这里面需要遵守的原则,还是生命客观规律。越过了,基因就无法表达。

生命科学是一项遵守客观生命规律的学科,从来都不是创造性的学科。转基因如此,合成生物学也是如此。当外表形态发生变化时,不变的是里面运作的规律!

最后,以一个weibo上可爱的群众问我的问题来结束此段废话的自我思考,
Q:“为什么你这么支持转基因?我觉得还是不要大力推广比较好”
A:“没了转基因,我学生物的还玩什么?而且不做转基因,国内植物所和农科院的教授们会下岗的”


参考
[1]A Neutralizing Antibody Selected from Plasma Cells That Binds to Group 1 and Group 2 Influenza A Hemagglutinins http://www.sciencemag.org/content/333/6044/850
[2]抗流感“兵器谱” http://songshuhui.net/archives/14244
[3]流感:挥之不去的梦魇 http://songshuhui.net/archives/5948
[4]Influenza A virus  http://en.wikipedia.org/wiki/Influenza_A_virus
[5]FIRST SELF-REPLICATING SYNTHETIC BACTERIAL CELL http://www.jcvi.org/cms/research/projects/first-self-replicating-synthetic-bacterial-cell/overview/
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