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Puriney's Notes

Puriney=purine+Y, my Wonderland

 
 
 

日志

 
 

【bio】迄今最夸张的生物计算机没那么夸张  

2011-10-21 00:35:46|  分类: Bio |  标签: |举报 |字号 订阅

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吐槽所谓的生物计算机 - Puriney - Puriney的记事簿
 一切源自于这篇paper,我表示我看过了abstract之后觉得这其实挺简单的。(对于这篇文章我个人的欣赏容我把原理和吐槽说完再写)

但是几天之后生物谷等开始给于评论说:英国研究人员最近用细菌和基因手段开发出一种可模块化的新型“生物逻辑门”,为研制生物计算机铺平道路。

我不知道这是哪家媒体给做的评论,但是事实上,什么叫做铺平道路?!完全是夸大其辞。虽然synbio应用很广泛,bio-computing也非常火热,但是也不能这样坑爹呀!

废话不多说,原理一张图就说完了,就是正文的figure1
吐槽所谓的生物计算机 - Puriney - Puriney的记事簿
研究人员玩的是E.coli,是对E.coli进行改造。核心在于对Transcription进行了一次改造。

在原核生物里(当然真核也有)Transcription的发生过程,是需要招募很多分子构成transcriptional machinery才可以发生的。本文中研究者们就在Sigma factor上动了脑筋。Sigma factor (σ factor)是细菌transcription发生的起始元件,它可以让RNA Polymerase特定地绑定在基因的启动子上,以启动transcription。

在E.coli里一般会用保守的σ70 (RpoD),这里研究者就耍了一个小技巧,把Pseudomonas syringae的σ54 (RpoN)引入了进去。即图中紫色小模块。所以研究者构建的核心逻辑模块一共有2大部件,第一个是hrpR和hrpS,第二个则是σ54控制的启动子。如图所示,很显然可以猜到只有hrpR和hrpS同时存在时,整个σ54控制的启动子会开启,进而得到输出。

所以上图的逻辑门,最简单的应用就是AND-gate,也就是与门电路。输入信号同时存在时,才会得到输出。至于其他调控hrpR和hrpS的启动子、下游输出,是什么,这些就可以作为新的接口,供上下游随意连接了。

紧接着,研究者就给大众举了一个栗子。如何来给下游接一个新元件,让这个AND gate升级一下。
吐槽所谓的生物计算机 - Puriney - Puriney的记事簿
 
在下游接了一个NOT门,如下图。基于最基础的IPTG、 Lac的启动子。
吐槽所谓的生物计算机 - Puriney - Puriney的记事簿
 从而最后得到了NOR门。同学们是不是觉得很简单呢?可是发的nature哟(虽然是子刊)。当然,这里面涉及到的engineer还是有难度的,如何安排这些元件、如何选用RBS都是有其道理的。虽然原理简单,但是做出来绝对不简单。

--原理完毕、吐槽开始--

……哔哔哔哔哔哔哔哔……民科……哔哔哔哔……


--吐槽完毕、欣赏开始--

坦白说,看完这篇paper我就在想,这次engineer的生物素材比P.A Silver、Christina Smolke、Christopher Voigst要高级的多,更加偏向分子生物和生物化学。毕竟非正规生命科学出身的以上诸位恐怕完全没有想过往transcriptional machinery方面想,他们的典型代表作一般都是riboswitch、promoter等等元件,这次研究者整的元件非常精细,所以我在纳闷这恐怕是个生物方面的人在里面指导着,果不其然,是Centre for Synthetic Biology and Innovation and Department of Bioengineering和Division of Biology,Faculty of Natural Sciences的基友团做的。

我非常佩服本文研究者的想象能力的。毕竟bio-computing in vivo 很早就有人做,尤其是把逻辑门融入到生物里,真正做出来的东西,怎么说形容呢?用我学姐的话,这是在偷换逻辑门的概念;用我的话,这是赋予生物元件以数学逻辑意义。

这的确是一种对生命科学的独特解读。但是问题就在于,偷换和赋予,都只是浮云,无法根本地把这些生物调控元件标准化像电子元件。融合了engineering意识形态的合成生物学,非常重视标准化、统一化,就像lego玩具什么积木都可以搭起来、就像USB一样什么设备都可以连。

要说bio-computing in vitro做的好的,恐怕要数现在加州理工的钱璐璐了。当然啦,他们这非常偏向biophysics和nanostructure,DNA分子完全没有了其携带基因组的功能,而是单纯利用其互补配对原则当作一种物理分子而已。视频是钱璐璐真人声音哟(视频声音有点小)


回到本文,我多少可以理解一点歌颂这篇nature文章为生物计算机铺平了道路的原因了。表面上看,确实E.coli可以行使计算功能了!

但是究其本质恐怕还是难逃所有生物计算机的最大瓶颈。想像一下,一个电路有两个AND门组成,上游AND门的输出,可否作为第二个AND门的输入之一?我觉得是不可以的。因为在一个细胞里,第一个AND门启动是因为hspR和hspS已经表达了,而它们就会不可避免地污染第二个AND门。这就是我看过所有生物计算机的通病(当然有一些还比较特殊,这一篇日志恐怕写不完了,改日再写)。所以反而印证了qianlulu的生物计算机才会设计那么多种类的DNA链,就是为了解决“电流”干扰的问题。毕竟在电子电路世界里,上游的电流可是不会跳跃到下游电路进而点亮下游灯泡的。

要说意义,我觉得其意义在于为生物学家对生命解读时提供了新视角、为合成生物学提供了崭新的生命素材。事实上,在USB@BGI后半段的日子里,我在思考如何建设好这个团队的时候,我总觉得哪里别扭的很,我每天疯狂地看paper希望得到答案,总觉得少了什么?后来国内某大学和国外某些研究机构与USB@BGI开始合作之后,我别扭的感觉就更强烈了,我感觉堂堂USB@BGI似乎被这些教授们(尤其是国内某大学)牵着鼻子走。对此,我不能改变什么,因为我学术能力有限。于是我朴素主义地觉得,我需要更多的学习,未来才能更好地驾驭它。最后,我决定回学校沉淀。

近日无意间看到Andrew Hessel在09年介绍合成生物学的讲座,他的一张slide立刻扣住了我的眼睛(见Synthetic Biology
吐槽所谓的生物计算机 - Puriney - Puriney的记事簿
合成生物学,有的是技术、有的是手段,但是去玩什么?这成了synbio的瓶颈。于是我瞬间理解了为什么Christina靠那个riboswitch发了三年的文章,为什么大多数synbio只能玩promoter等基本元件(但是这些都发了CNS级别或者PNAS的文章,相信我,我从来不看太低分文章,除了我爱的plos one),甚至为什么大多数只玩E.coli。很简单,现在玩synbio出名的大多是是bioengineering甚至是纯engineering背景的学者,非生命科学出身,不会有太多丰富的素材库。而反观有丰富素材库的生命科学正规军,却还没有意识到这块蛋糕?今天导师Prof. Fu从UCSD回来了,导师说要开始做ncRNA,也打算好好跟我讨论如何把lab对生命科学的已有understanding换一个新视角来展示。

闲话说多了,再提一句,D J Keasling通过synbio搞了个青蒿素,手段也很简单,但是有生物意义,于是缔造了一段传奇。

毕竟,技术,永远不能上升为科学。

--
这篇blog难免有点废话多,我是带着既有吐槽的愤怒和激动的兴奋写下来的。简单来说,兴奋是因为,这样跟我其实不特别相关的作品(因为我自知我驾驭不了生物计算机所以不怎么care)的49篇reference里我精读过11篇。
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